心肌氯纶化是大部分心肌常见疾病异常愈后的最为关键的方面，如今缺少会针对于成氯纶内部的文字特效根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不止体现了心肌纤维素化的碟照发病率工作机制，还会发现半个款已获准药的新功能，为这种关键问题引发了翻过性解决方法设计方案。

研发最终

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌玻纤化中炎症因子朋友增大

研究通过S-亚硝基化装饰蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高描述于CFs、心肌体细胞中未检查到，称得上层面调查的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是淡化从何而来。这类会发现第一回确定SNO-PKM2是心肌玻璃纤维化的非特异朋友淡化蛋清，为机理探索更改目标靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝纤维材料化步骤中提升

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是主要工作位点

借助色谱仪色谱-串联和并联质谱定性分析，识贫技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显要点位点。模块印证表现，不说话了内源性PKM2后，借助把你想表答出来Cys49/326S双突变的体（MUT）可充分传导AngII诱骗的SNO-PKM2增高，并抑止CFs重置标识物α-SMA把你想表答出来，且不应响基线方式下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03功能模块定律

SNO-PKM2克制PKM2活力性驱动器CFs激发

节构剖析出现Cys49和Cys326在PKM2催化氧化节构域，装饰后马上调低PKM2酶抗逆性，破环其高抗逆性四聚体节构（双基因突变体可找回）。实用功能性上，SNO-PKM2依据促使PKM2，引起糖酵解遇阻、磷酸戊糖途经激活开通的产生重程序语言，同时会导致线粒体耗氧率调低、ROS身高、膜电位差顺坏，结果确保CFs繁殖及向肌成人造纤维组织结构细胞差异性。心衰病人心肌组织结构中PK酶抗逆性更为明显降至供体，印证了这样实用功能性转变。

图3 SNO-PKM2催进心理成化学纤维素生殖细胞核向肌成化学纤维素生殖细胞核细分

04、团伙机能

GSN依靠条件驱程线粒体过多裂变

在免疫力共沉淀物中切合质谱定量分析，挑选出与PKM2互相能力的凝溶胶淀粉酶（GSN）为本质中游团伙。科学实验声明，AngII条件刺激后，PKM2与GSN切合弱化，GSN与的动力重要性淀粉酶1（DRP1）切合改善。缘由上，SNO-PKM2在降底PKM2四聚化，释放出GSN，提高DRP1-S616位点磷碱化及线粒体集运，致使线粒体神经太过紧绷分裂主义，从而促活CFs。敲低GSN或限制CaMKII可阻绝该方式，逆袭化学纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依耐性策略介导DRP1的线粒体转位

5、身体认证

PKM2敲除增加氯纶化，基因变异体可挽回

引入CFs特女性朋友PKM2能力性敲除（cKO）小鼠，TAC治疗后看见：cKO小鼠心房缩紧/舒张功效严重破坏（EF、FS减低，E/E’身高），心肌肥大、胶原沉积状可观添加，验证CFs中PKM2缺乏较轻纤维板化。向cKO小鼠转染SNO驱散型PKM2双基因突变体后，作出病理学表型均可观大逆转，而转染也是型PKM2暂无疗效，一同心肌机构中SNO-PKM2标准、线粒体裂开状态回到很正常。

图5 SNO-PKM2可分析TAC小鼠发生心血管肥大和心血管仟维化

06、冶疗优势

mitapivat含量依赖感性化解合成纤维化

身体之外调查界面显示，mitapivat的用药量依耐性变高PKM2可溶性，缩减氯纶化标志牌物抒发；里面调查中，TAC小鼠接受mitapivat（10/50mg/kg，日均多次）后，心理性能、心肌肥大及氯纶化均差异性改进（P<0.0001），高的用药量能够让EF、FS类似平常水准。因此，mitapivat兼备杜绝（TAC后直接给药）和冶疗（TAC后2周给药）效用，且无显眼肝肺肾副效用。

图6 mitapivat预加工处理缓减了TAC诱惑的心肌人造纤维化和精力衰退

经典文章个人总结

本设计第一回揭露“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列主义-心肌食物植物纤维棉化”的完整详细体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌修饰语，实现减缓其催化活性与四聚化、不干扰GSN彼此效用，能够DRP1介导的线粒体太过分列主义，不可能刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（十分是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理信号通路，合理有效避免食物植物纤维棉化。mitapivat已运用临床检验试验运用，卫生性很明确，即将快有序推进至心肌食物植物纤维棉化临床检验试验设计，为一项缺乏性靶向改善改善的妇科疾病作为新管理策略。

拜谱总结

该研发首度蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）按照GSN-DRP1环路驱动器线粒体过量裂开，既定刺激启动心肌成人造植物纤维板神经元激发心肌人造植物纤维板化；FDA新批药材mitapivat可按照刺激启动PKM2阻隔该环路，为心肌人造植物纤维板化给出新冶疗手段。

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参考选取文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.