去势对抗性企业腺癌（CRPC）是企业腺癌近展的终末关键期，其重要驱动包原因为雄肾上腺素肾上腺素受体（AR）警报信息通路再刺激启动。AR警报可以抑注射剂（如恩杂鲁胺）虽能还可以缓和CRPC近展，但耐药肺结核率高，不谏为诊疗诊疗的主导困惑。

2025年10月23日，东南上大学时/山大齐鲁/安徽上大学时合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

调查数据

01.几组学具体分析更改ZDHHC2为要点指数

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2不利于CRPC人体细胞在恩杂鲁胺改善后的活下来

02.ZDHHC2的转录调空

进行ChIP-Atlas察觉到FOXA1、AR等或许管控ZDHHC2，ChIP-seq凸显FOXA1在ZDHHC2启用子的赢得口碑率不错提升，而AR无一定的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均不错大大减少ZDHHC2的mRNA及球蛋白关卡（图2E-H），过表现FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合起来TET2能够管控ZDHHC2，且TET2目的不依赖感其酶活（图2K-L）；且察觉到FOXA1/CXXC5/TET2包覆物进行提升ZDHHC2启用子区H3K27ac关卡，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC血细胞中，ZDHHC2人类基因的转录水平面上浮

03.ZDHHC2确认减弱铁身故推动抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经神经元淀粉酶组界面呈现，铁死掉视频重点推动神经元ACSL4有明显调整（图3C），脂质组界面呈现脂质产生絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理（ZDHHC2阻止剂）可有明显提高CRPC神经神经元的脂质过防氧化水平方向、MDA成分、脂质ROS，缩减神经神经元杀灭（图3H-J）；ZDHHC2过传达可减低作出铁死掉视频招生指标，恢复线粒体积态（图3K-L）；铁死掉视频阻止剂（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对敏感性CDX型号的抑瘤药效，说明铁死掉视频是恩杂鲁胺药效的重点介导客观因素。

图3 ZDHHC2根据调控脂质过防金属氧化物形成和铁死，使得恩杂鲁胺耐药效性

04.ZDHHC2完成USP19可以淡化ACSL4泛素-核蛋白酶体降解塑料

ZDHHC2仅应响ACSL4淀粉酶关卡（不应响mRNA），泛素-淀粉酶酶体促使角色剂（MG132）不可逆转转ACSL4吸附，而自噬促使角色剂（Baf-A1）废，关系证明其国家宏观调控根据泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组淘汰到4个泛素相应的联淀粉酶，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4淀粉酶关卡（不应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4一直完美角色（GSTpull-down/PLA印证），采用促使角色ACSL4的K48位泛素化减少其半衰期（图4H-I、4O-Q）；企业腺癌组识集成ic显示信息ACSL4与USP19淀粉酶关卡正相应的联，与ZDHHC2负相应的联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2按照USP19促进会ACSL4的泛素-蛋清酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19进行相切合，相切合空间为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究性关系证明文件USP19普遍存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择表现，仅ZDHHC2敲除可更为明显影响USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表明可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及变异研究性关系证明文件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化总体水平更为明显影响（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改动其与ACSL4的紧密结合

ZDHHC2过表达爱可缩减USP19与ACSL4的相护的功效，TTZ1办理或ZDHHC2敲除则强化该的功效（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4结合在一起更强，可特殊强化铁生亡、升降恩杂鲁胺强烈性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁生亡刺激，证明文件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的相护用处，借以采用遏制铁消失来推进抗药力性

07.ZDHHC2仰溶液剂TTZ1的治疗作用与卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用反应ACSL4技术面、铁消失完成指标及恩杂鲁胺过敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1过敏/抗药性内部及恩杂鲁胺抗药性PDX模式中，TTZ1可明显找回ACSL4技术面、启用铁消失、大逆转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺整合安全使用不反应小鼠斤算、肾脏能力（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺工作后增强CRPC细胞膜的成活

原创文章工作小结

本调查分享对应去势预防性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核肺结核困难，借助几组学分享出现 棕榈酰转意酶ZDHHC2是重要驱动软件成分，造成 恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核肺结核；调查分享拜谱生物设计规划的ZDHHC2活性朋友压药制剂TTZ1可在CRPC肿瘤细胞系和人群来原异种移植成功（PDX）建模方法中反转恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核肺结核，得知ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是应对CRPC抗药性肺结核肺结核肺结核的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中发现异常过表示，并克制铁牺牲制度化图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物技术能力可展示 商品最火面、能力装修标准最成熟期的半胱氨酸突显系企业产品商品，有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、硫化恢复备份、徘徊巯基，积聚了极为丰富的楼盘经验总结，力助一系企业产品经典文章提出。作为一个脂质细胞代谢转化转化判断区域的深耕细作者，拜谱生物技术能力整合了建立健全的脂质细胞代谢转化转化消除方案设计一般包括:MLT4500医学研究高通芯片芯片量靶点疗法药物药物脂质组、PLT5500仿真植物高通芯片芯片量靶点疗法药物药物脂质组、靶点疗法药物药物脂质组（2500+）、短链皮脂酸、徘徊皮脂酸靶点疗法药物药物细胞代谢转化转化组包括非靶点疗法药物药物脂质组、喜欢资讯，进行合作共研!

关联性资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（选取论文有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）