在良性肿瘤免疫抗体体细胞医疗方向，淋疤体细胞重置什么是基因3（LAG3）成为继PD-1、CTLA-4后的第三步大免疫抗体体细胞查点，其职能宏观调控管理机制长久的悬而未决。传统与现代研究分析出现异常于较弱同时卫星信号读数和配体职能的争议性，没有系统阐述LAG3该如何确认配体融合解锁可抑制性职能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，依据泛素化装饰组学与艰长度蛋白酶质组学的长度整和，本次作图了LAG3更改密码的最新装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体组合重置LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化体现组学科技，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体联系分析LAG3的便捷泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化缴活LAG3功能表

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了了泛素化根据范围位阻危害膜配合、挥发抑制性手机信号的分子结构结构。

图2 泛素化以不依耐血清水解反应的策略控制LAG3用途

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL大家族E3相连酶的双重国籍管控

利用TurboID相临标出蛋清质组学的技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑止模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

動物实体模型与药学生成交换价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共形容高的求美者T人体细胞衰退标制TOX有明显上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌病免疫检测调理中的隐性生物技术标志的意思物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本探析能够 泛素化绘制组学设定静态无线信号启闭、核营养物质组学分析E3进行连接酶手机网络，软件系统阐释了LAG3刺激启动的团伙逻辑推理。这类重大成就既为免役檢查点共识机制探析可以提供了多个学梳理的枝术设计，比较靶向性淋巴肿瘤药物泛素化通道的性淋巴肿瘤药物设计规划及我们分出层次对策尊定了团伙基本条件。未来发展，应对泛素化通道的性淋巴肿瘤药物选择或更新改造型抗原设计规划，可能冲破涉及免役檢查点调理方案的响应的薄弱环节，为靶向淋巴肿瘤免役调理传递新能量。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸腐蚀保存一系列绘制（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳碱化等特色修饰产品，近期又开发了衣康碱化、血清素化掩盖等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

决定性期刊论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014